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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2023春运专报：西北地区有沙尘 冷空气影响东北地区华北等地******
中国天气网讯 昨日(1月17日)，内蒙古西部、甘肃西部、宁夏北部、新疆南部等地部分地区出现扬沙或浮尘；西藏东部、青海东南部、川西高原北部、贵州北部及内蒙古东北部等地部分地区出现小雪或雨夹雪。
全国天气预报
内蒙古甘肃宁夏陕西等地有沙尘天气。18日白天到夜间，新疆南部、内蒙古中西部、甘肃中西部、青海北部、宁夏、陕西北部等地的部分地区有扬沙或浮尘，局地有沙尘暴；19日，上述地区沙尘天气减弱，但受传输影响，北京、河北、山西等地白天时段PM10有短时升高。
冷空气将影响东北地区华北等地。19日至20日，受冷空气影响，华北、东北地区、黄淮北部及内蒙古中东部等地气温将下降4～8℃，部分地区降幅10～12℃，局地14℃以上；上述地区并伴有4～6级风，阵风7～8级，我国大部海域将有7～8级风。21日清晨，黑龙江等局地日最低气温将接近或突破历史同期极值。
另外，18日至20日，青藏高原东部和西南部、贵州中北部、内蒙古东北部、东北地区东部和北部等地有弱雨雪天气，西藏东南部和西南部局地有大到暴雪；全国其他大部地区降水稀少，天气以晴到多云为主。
未来两天具体降水预报如下：
18日中午至夜间，内蒙古中东部、黑龙江、吉林中部、西藏西部和东部、青海南部、川西高原北部、贵州西部、云南东北部和西北部等地部分地区有小到中雪或雨夹雪，西藏东南部等地部分地区有大到暴雪；西藏东南部、四川盆地东部、重庆西南部、云南中东部等地部分地区有小雨(见图1)。
19日，内蒙古东部、黑龙江、吉林东部、辽宁北部、西藏西部和东南部、青海南部、贵州西部等地部分地区有小到中雪或雨夹雪，西藏西南部等地部分地区有大到暴雪(10～15毫米)；重庆南部、贵州北部、云南中东部、海南岛等地部分地区有小雨(见图2)。
图1 全国降水量预报图(1月18日14时-19日08时)
图2 全国降水量预报图(1月19日08时-20日08时)北京地区天气预报
预计18日至19日，北京地区天气以晴为主；受冷空气影响，19日有4级左右偏北风，阵风可达7、8级。该期间白天最高气温4℃左右，夜间最低气温-10～-6℃。
海上天气预报
预计18日中午至19日夜间，东海南部海域、台湾海峡、台湾以东洋面、巴士海峡、南海大部海域、北部湾将有6～8级、阵风9～10级的偏北或东北风；渤海、渤海海峡、黄海大部海域将有6～7级、阵风8级的偏北风。
全国道路交通影响预报
预计18日中午至19日中午，内蒙古中东部、黑龙江大部、吉林东部、西藏西部和东部、青海南部、川西高原北部、贵州西部、云南东北部等地部分道路受小到中雪或雨夹雪影响，其中，西藏东南部部分道路受大到暴雪影响；四川东部和南部、重庆、贵州中北部、云南中东部、海南岛南部等地部分道路受小雨影响；内蒙古西部、陕西北部、宁夏北部、新疆南部部分道路受沙尘影响能见度低；江苏东南部、安徽西南部、江西西北部、福建东南部、四川东部、重庆西南部、云南东部部分道路受雾影响能见度低(见图3、附件1)。
图3 全国公路气象预报图(1月18日14时-19日14时)全国铁路交通气象影响预报
预计18日中午至19日中午，受降雪天气影响，滨洲线扎兰屯-海拉尔、滨绥线哈尔滨-牡丹江、集通线三营图-牙拉盖图、青藏线塘岗-托居、沪昆线六枝-凤凰山、沪昆高速铁路关岭-普安县、宁蓉线恩施-沙子、宝成线双河口-新都、成昆线共和-甘洛等铁路线路注意防范低温冰冻对铁路运行带来的不利影响。包兰线乌海-包头、集通线集宁-化德、京包线包头东-集宁南等铁路线路注意防范冷空气大风对铁路运行带来的不利影响。兰新线昌吉-玛纳斯有重度霾，注意防范低能见度对铁路运行带来的不利影响。
全国机场气象影响预报
预计18日中午至19日中午，全国大部机场适航。内蒙古、宁夏北部、陕西北部、山西、河北、北京、天津、黑龙江、吉林、辽宁、山东、云南、贵州、台湾西部等地的中低空空域有轻到中度颠簸；内蒙古中北部、黑龙江、吉林、辽宁北部、重庆、贵州、湖南北部、湖北南部等地的低空空域有积冰条件。
18日夜间，哈尔滨机场有小雪天气；19日早间，哈尔滨、长春、沈阳机场有霜；19日中午，银川机场有扬沙天气。
长江干线航道气象影响预报
18日白天，长江干线大部航段适宜通航；重庆部分航段有轻雾；湖北部分航段有6级左右阵风。低能见度影响航段：泸州-重庆；大风影响航段：三峡-宜昌。
18日夜间，长江干线大部航段适宜通航；四川部分航段有轻雾。低能见度影响航段：泸州-重庆。
关注与建议
未来三天青藏高原、西南地区、东北地区有雨雪，北方地区有冷空气活动，需防范道路积雪、结冰和大风降温天气等对春运交通、城市运行等的不利影响；内蒙古、甘肃、青海、宁夏、陕西及新疆等地需防范沙尘天气对交通出行、人体健康的不利影响。
附件1
主要公路路段气象影响预报
(1月18日中午-19日中午)
受大到暴雪影响的主要路段有：
318国道西藏波密境内路段
受小到中雪或雨夹雪影响的主要路段有：
京昆高速(G5)四川德阳—成都段、四川雅安境内路段
绥满高速(G10)黑龙江牡丹江—尚志—哈尔滨段
哈同高速(G1011)哈尔滨—黑龙江宾县—方正—依兰—佳木斯段
鹤大高速(G11)黑龙江鹤岗—佳木斯段
鹤哈高速(G1111)黑龙江绥化境内路段
二广高速(G55)内蒙古白音查干境内路段
杭瑞高速(G56)云南曲靖—马龙段
沪昆高速(G60)贵州清镇—平坝—安顺—镇宁—晴隆—普安—盘县—云南富源—曲靖—马龙段
厦蓉高速(G76)成都境内路段
渝昆高速(G85)云南大关境内路段、云南会泽境内路段
成渝环线(G93)成都—四川德阳—绵阳段、四川雅安—名山段、成都境内路段
成灌高速成都—四川都江堰段
成温邛高速成都境内路段
曲陆高速云南曲靖—陆良—召夸段
108国道四川绵阳—德阳—成都段、四川雅安—荥经—汉源段
109国道青海雁石坪—唐古拉山口段
111国道黑龙江富裕—讷河—嫩江—内蒙古大杨树—加格达齐段
201国道黑龙江鹤岗—佳木斯—桦南—七台河段、黑龙江柳树—牡丹江—宁安—黑吉省界—吉林敦化—抚松—江源—白山—通化—辽宁桓仁—宽甸段
202国道黑龙江黑河—孙吴—北安—克东—拜泉段
207国道内蒙古锡林浩特—太仆寺旗—蒙冀省界段
208国道内蒙古察哈尔右翼后旗境内路段
209国道湖北建始境内路段
213国道甘川省界—四川若尔盖—潘松—茂县—汶川—都江堰—成都段、云南大关—昭通段、云南待补境内路段
214国道青海巴颜喀拉山口—玉树—囊谦—青藏省界—西藏类乌齐—昌都—左贡段、藏滇省界—云南德钦段
216国道新疆切尔克齐—富蕴—阿热勒托别克段
217国道新疆阿拉哈克—布尔津段
219国道西藏那木如—门土段
221国道哈尔滨—黑龙江宾县—方正—依兰—佳木斯—桦川—集贤—富锦—同江段
222国道黑龙江绥化—庆安—铁力—伊春段
301国道黑龙江牡丹江—海林—尚志—阿城—哈尔滨段、黑龙江甘南—内蒙古阿荣旗—牙克石—呼伦贝尔—陈巴尔虎旗段
302国道吉林敦化—蛟河—庆岭段
303国道吉林集安—通化段、内蒙古巴林右旗—林西—克什克腾旗—锡林浩特段
304国道内蒙古霍林郭勒境内路段
305国道内蒙古巴林右旗—林西段
306国道内蒙古克什克腾旗境内路段
317国道成都—四川都江堰—汶川—理县—马尔康—炉霍—甘孜—德格—西藏江达—昌都—类乌齐—丁青—巴青段
318国道湖北利川境内路段、成都境内路段、四川雅安—天全段、四川理塘—德达段、西藏左贡—八宿—玉普段、西藏排龙—林芝—工布江达段
320国道贵州清镇—平坝—安顺—镇宁—关岭—晴隆—普安—盘县段、云南曲靖—马龙段
321国道贵州修文—黔西—大方—黔川交界段
324国道云南罗平—师宗—陆良段
326国道贵州金沙—大方—毕节—赫章—威宁—黔滇省界—云南宣威—曲靖—陆良段
受雾影响的主要路段有：
沈海高速(G15)福建厦门境内路段
济广高速(G35)江西鹰潭境内路段
沪陕高速(G40)江苏启东境内路段
沪渝高速(G50)重庆境内路段
沪昆高速(G60)江西弋阳—鹰潭段
包茂高速(G65)重庆—重庆界石段
兰海高速(G75)重庆境内路段
成渝环线(G93)重庆境内路段
206国道江西鹰潭境内路段
210国道重庆境内路段
319国道重庆境内路段
320国道江西贵溪—鹰潭段、云南富源境内路段
受沙尘影响的主要路段有：
京藏高速(G6)内蒙古临河—磴口—乌海—宁夏惠农段
京新高速(G7)内蒙古临河境内路段
青银高速(G20)陕西郝滩—定边—陕宁省界—宁夏高沙窝段
定武高速(G2012)陕西定边—宁夏盐中段
包茂高速(G65)内蒙古鄂尔多斯境内路段
109国道内蒙古鄂尔多斯—杭锦旗—蒙宁省界段
110国道内蒙古五原—巴彦淖尔—磴口—乌海段
210国道内蒙古鄂尔多斯—蒙陕省界段
219国道新疆叶城—赛图拉段
307国道陕西郝滩—定边—陕宁省界—宁夏盐池段
315国道新疆且末—民丰—于田—策勒—洛浦—和田—墨玉—叶城—泽普—莎车—英吉沙—疏勒段
附件2
(中国天气网)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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